Von Kerzen, Tannengrün und Zuckerketten

Kleine Unterschiede können eine grosse Wirkung haben. Doch häufig ist es ganz anders: Kleine Unterschiede machen sich gar nicht bemerkbar. Entscheidend ist nämlich, ob sie einen „relevanten“ Bereich betreffen. Darum können Biosimilars in Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit ihrem Referenzprodukt absolut gleichwertig sein, obwohl sich die Wirkstoffe „nur“ ähnlich aber nicht identisch sind.

Im Blog vom 17. Juli 2020 haben wir erklärt, warum ein Biosimilar niemals eine exakte Kopie seines Originalpräparats (Referenzprodukt) sein kann. Doch worin bestehen diese kleinen, aber unvermeidbaren Unterschiede? Und warum ist das Biosimilar dennoch genauso wirksam und sicher wie das Original? Unterschiede können eben auch nur „Schmuck“ sein, wie wir im Folgenden anhand einer saisongerechten Analogie verdeutlichen möchten: dem Adventskranz.

Vier Kerzen und Tannengrün

Ein mit vier Kerzen besetzter Kranz aus Tannengrün macht wohl für die allermeisten das „Wesentliche“ eines Adventskranzes aus. Damit er seinen Zweck erfüllen kann, sind die vier Kerzen unerlässlich: Sie zeigen an, wie weit Weihnachten noch weg ist. Der „Schmuck“ des Kranzes ist hingegen nicht entscheidend. Welche Art von Tannengrün zum Einsatz kommt, ob viele oder wenige Zweige, lange oder kurze? Das ist zweitrangig. Selbst, ob der Kranz noch Tannenzapfen, Kugeln, Schleifen oder Sterne trägt, ist Geschmackssache und für seine „Wirksamkeit“ irrelevant. Völlig klar, dass zwei Adventskränze höchstens sehr ähnlich aber niemals exakte Kopien sein können.

Aminosäuren und Kohlenhydrate

Genau so verhält es sich auch mit einem Biosimilar und seinem Referenzprodukt. Beide enthalten als Wirkstoff sehr grosse und komplexe Eiweisse-Moleküle, die in ihrem Grundbauplan, der Aminosäurenzusammensetzung, identisch sind. Das fertige Eiweiss bestehen aus Komponenten, die für die Wirkung absolut entscheidend sind – zum Beispiel die Bindungsstelle fürs Andocken am Zielsubstrat im Körper.

Gleichzeitig enthält es aber auch Komponenten, die für seine therapeutische Funktion unwichtig sind. Dazu zählen zum Beispiel Zuckerketten (Kohlenhydrate), die nach dem Bau an das fertige Eiweiss angehängt werden. Diese sogenannte Glykosylierung ist eine von vielen Techniken der lebenden Zelle, um ihren Eiweissen den letzten Schliff zu geben. Dieser Vorgang lässt sich im Produktionsprozess von Biologika nicht vollständig standardisieren, er ist von zahlreichen Faktoren abhängig, unter anderem auch von Umwelteinflüssen. Position und Länge der Zuckerketten können variieren. Beeinträchtigen sie eine funktionelle Komponente wie die Bindungsstelle, ist das Eiweiss therapeutisch unbrauchbar. Werden die Zuckerketten hingegen in einem „funktionslosen“ Bereich angebaut, hat das keinen Einfluss auf die Wirksamkeit. Um bei der Analogie zum Adventskranz zu bleiben: Einen Tannenzapfen genau dort festzumachen, wo eigentlich eine Kerze hinkommen sollte, macht den Kranz untauglich. Zwischen den vier Kerzen hingegen kann der Schmuck beliebig platziert werden.

Variabilität mit klaren Grenzen

Der „Finish“, den eine Zelle den von ihr produzierten Eiweissen verabreicht, ist dafür verantwortlich, dass biologisch hergestellte Wirkstoffe nie exakte Kopien sein können. Eine gewisse Variabilität zwischen Biosimilar und Referenzprodukt ist unvermeidbar. Stabile Produktionsprozesse und rigorose Qualitätskontrolle stellen aber sicher, dass sich diese Variabilität nur in klar definierten Grenzen bewegt und dass sie nur Komponenten des Wirkstoffmoleküls betrifft, die nicht für dessen Wirksamkeit und Sicherheit verantwortlich sind.

Das Gleiche gilt im Übrigen auch für das Originalpräparat. Weil Biologika batchweise produziert werden und der Prozess nicht 100%-ig standardisiert werden kann, unterscheiden sich verschiedene Produkt-Chargen minimal von einander. Oder wie es Dr. rer. Nat. Roberto Frontini, Direktor einer Klinikapotheke in Leipzig ausdrückt:

Die Variabilität, die zwischen Biosimilar und Original erlaubt ist, ist die Variabilität, die auch innerhalb der Originale stattfindet […]. Wenn man so will, sind die Originale von
Charge zu Charge auch Biosimilars
.

Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität müssen zwischen Chargen wie auch zwischen Original und Biosimilar genügend ähnlich sein. Sie machen den Wirkstoff aus. Oder anders gesagt: Auf den Schmuck des Adventskranzes kommt es nicht an, sondern auf den Ring aus Tannengrün mit genau vier Kerzen. In diesem Sinne: Einen schönen dritten Advent!

Von Jonathan Bertschi & Roger Konrad, Network Biosimilars CH

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